Клинико-иммунологические корреляции у больных неблагоприятно протекающей приступообразной шизофренией

Клинико-иммунологические корреляции у больных неблагоприятно протекающей приступообразной шизофренией и их сопряженность с МРТ-признаками аномалий головного мозга..

И.И. Михайлова, В.А. Орлова, В.Л. Минутко, Т.П. Березовская, З. Н. Шавладзе,  Н.А. Елисеева, И.Н. Малышева, А.С.Токарев, А.В. Панина

Международный университет фундаментального обучения (МУФО), Московское представительство; ФГБУ «НЦПЗ» РАМН,  Москва; ФГБУ «Медицинский  радиологический научный центр» Минздрава РФ, Обнинск; клиника «Психическое здоровье», Москва; клиника новых медицинских технологий «АрхиМед», Москва.

 

Резюме.

Природа морфологических изменений мозговой ткани при шизофрении  остается не вполне ясной. Сопряженность мультипараметрических характеристик иммунитета с аномалиями мозга и клинической симптоматикой является по существу неизученной.

Цель исследования — изучение взаимосвязей между параметрами иммунной системы, в том числе связанными со специфическим  иммунным ответом на герпесвирусы (уровень сывороточных АТ к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ), морфологическими аномалиями мозга и клиническими проявлениями шизофрении.

Результаты:

Выявлены взаимосвязи между МРТ-параметрами мозга, включая сосудистые, уровнем антител к вирусам группы герпеса и рядом характеристик врожденного иммунитета, а также психопатологическими параметрами.

Полученные данные позволяют предполагать патогенетическую связь шизофрении и герпетической инфекции у больных на исследованном этапе течения заболевания.

Ключевые слова: шизофрения, иммунитет, герпес, МРТ.

 

При шизофрении выявляется широкий диапазон морфологических изменений мозговой ткани – от минимальных микроскопически выявляемых нарушений мозговых структур до тяжелых форм энцефалопатии [19]. Наиболее часто при проведении прижизненных визуализационных исследований у больных шизофренией встречается расширение боковых и III желудочков мозга, редукция лобной и височной коры, изменения базальных ганглиев, гиппокампально-амигдалярного комплекса, уменьшение объема мозжечка [5, 13, 18, 28, обзор 31, 35 и др.].

В одном из наших последних МРТ-исследований с использованием бесконтрастной ангиографиии наряду с разнообразными проявлениями нейродегенерации у больных шизофренией были выявлены выраженные признаки поражения сосудистой системы головного мозга, тяжесть которых зависела от формы течения заболевания [14].. Указанные аномалии согласуются с патологоанатомическими данными о неспецифических изменениях ультраструктуры капилляров и перикапиллярной астроглии префронтальной и зрительной коры при шизофрении. По мнению авторов, указанные изменения являются патоморфологической основой клиники шизофрении [38, 39].

Причины морфологических изменений мозга при шизофрении остаются неясными. Показан вклад в их вариабельность наследственных факторов [3, 16]. Устанавливались взаимосвязи со средовыми факторами, в частности, с инфекционными агентами [32, 33].  Очажки запустения нейронов и кариоцитолиз с образованием “клеток-теней” при шизофрении некоторыми морфологами оцениваются как результат действия вируса на клетку. Явление спонгиоза (обычно трактующееся как признак вирусной инфекции) в белом веществе маргинального слоя коры и субэпедимарно при шизофрении определялось как облигатное [15].. Имеется сходство топографии церебральных нарушений при шизофрении и вирусных (герпетических) энцефалитах по вовлеченности лобно-височных отделов, лимбических структур, островка, перивентрикулярного пространства, мозжечка, а также по широте диапазона повреждений. Явление демиелинизации является характерным как для вирусных (в частности, герпетических) инфекций [1 и др.], так и для шизофрении [3]. Выявленные в отмеченных выше работах [14, 38] цереброваскулярные расстройства позволили авторам в качестве одной из возможных причин их развития предполагать вирусную инфекцию.

Отмеченные нами [14] особенности цереброваскулярной патологии с признаками отека мозговой ткани согласуются, с одной стороны, с наличием воспалительных процессов при шизофрении [7, 24], и, с другой — со свойством герпесвирусов поражать сосудистый эндотелий, значительно увеличивая проницаемость сосудистой стенки и нарушая ГЭБ [1]. На современном этапе исследований участие герпесвирусов в патогенезе шизофрении имеет целый ряд подтверждений. Так, в отдельных работах была выявлена связь между титрами сывороточных специфических антител к герпес-вирусам и выраженностью некоторых психопатологических симптомов [14, 26, 36, 37, 40]. Описана связь терапевтической резистентности шизофрении с наличием у пациентов цитомегаловирусной инфекции  [2]..

Важно отметить, что в настоящее время герпетические инфекции занимают одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека, участвуя в патогенезе многих распространенных тяжелых патологий (атеросклероз, онкологические заболевания и др.). Смертность от герпетических энцефалитов стоит на втором месте после гриппозных. Для герпесвирусов характерны пожизненное персистирование в организме человека и патогенное воздействие в первую очередь на клетки кровеносной, нервной и иммунной систем. Вне активного периода вирус сохраняется в нервных ганглиях и клетках крови, при обострении заболевания наблюдается виремия, способствующая повышению проницаемости биологических барьеров. Данный факт объясняет крайне широкий диапазон клинических проявлений герпетической инфекции, связанный с ее патогенным воздействием на организм в целом, а также длительный, многолетний характер ее течения [1]. Коме того, данная инфекция относится к числу «молекулярных»: ДНК герпес-вирусов способна встраиваться в геном человека и передаваться по наследству [5, 24], с возможностью последующей активизации инфекционного процесса под воздействием экзогенных факторов [14].

Необходимо заметить, что имеются лишь отдельные исследования, в которых изучались взаимосвязи МРТ-аномалий головного мозга при шизофрении с вирусами группы герпеса. В работах [32, 33, 34] была продемонстрирована ассоциированная с вирусной персистенцией (ВПГ-1 и ВПГ-2) прогрессирующая редукция серого вещества мозга. Недостаточно изученной является сопряженность морфологических нарушений  мозга у больных шизофренией с особенностями их иммунного статуса в целом.

Целью проведенного исследования явилось изучение взаимосвязей между множественными параметрами иммунной системы, в том числе связанных со специфическим  иммунным ответом на герпесвирусы (уровень сывороточных АТ к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ), морфологическими аномалиями головного мозга и клиническими проявлениями шизофрении.

  Материал и методы.

Обследованы 30 больных шизофренией (15 мужчин, 15 женщин), проходивших стационарное лечение по поводу острых психотических состояний.. Клиническая диагностика шизофрении осуществлялась по критериям систематики психических расстройств, принятой в НЦПЗ РАМН, и по МКБ-10. У всех пациентов была установлена приступообразно-прогредиентная форма течения заболевания  (F20.01, F20.02). При отчетливой приступности в ремиссиях у больных исследованной выборки сохранялись резидуальные психотические симптомы, которые в большинстве случаев заметно прогрессировали, что приближало данный тип течения к непрерывному.

Средний возраст больных составил 31,5 года, средняя продолжительность заболевания от момента его манифестных проявлений  — 8,9 лет. 18 чел. в межприступные периоды принимали психотропные препараты нерегулярно, а перед поступлением в больницу от их приема отказывались. Синдромальная психопатологическая оценка состояния пациентов на момент обследования отражена в табл. 1. Для оценки тяжести психопатологической симптоматики дополнительно использовалась шкала  BPRS. Средняя глобальная оценка выраженности психопатологических симптомов составляла 4.8±0.5 баллов.  Ни у кого из изученных больных не было выявлено тяжелых соматических заболеваний, органических заболеваний ЦНС,  а также алкогольной и наркотической зависимости.

Таблица 1. Характеристика обследованной выборки больных шизофренией.

Количество обследованных больных			30
Распределение по полу		м	15
		ж	15
Средний возраст на момент обследования			31,5+ 9,9
Средняя длительность болезни			8,9+ 9,3
Ведущий синдром	Кататоно-параноидный		8
	Галлюцинаторно – бредовой		16
	Аффективно-бредовой		6

МРТ-обследование проводилось на 1,5Т томографе фирмы Siemens (Германия) в сосудистом режиме без контраста в режимах Т1, Т2, TIRM, MR-миелографии, в трех ортогональных плоскостях, при толщине срезов 5 мм и межсрезовых промежутках 1,5 мм. Для  визуализации  интракраниальных артерий использовали времяпролетную МР ангиографию с последующей 3D реконструкцией, сравнительную оценку диаметра артерий Виллизиева круга проводили на основании исходных изображений. Для визуализации синусов ТМО использовали фазоконтрастную ангиографию в сагиттальной и коронарной плоскостях. Томограммы оценивались опытным нейрорадиологом. Проводился подсчет частоты выявляемых в процессе обследования аномалий состояния желудочков мозга (боковых, 3-го), субарахноидальных пространств, борозд, а также состояния периваскулярных пространств, венозных синусов, включая сигмовидные и поперечные, нарушения венозной циркуляции в целом, аномалии строения артерий.

Иммунологические  методы использовались для изучения врожденных и приобретенных механизмов защиты.

Под приобретенными механизмами защиты подразумевались подразумевалась способность к синтезу IgM и IgG к изучаемым герпесвирусам.. Как известно, специфические IgM являются маркерами ранней фазы иммунного ответа на конкретный антиген (АГ) и участвуют в процессе его нейтрализации и агглютинации.. Важно отметить, что продолжительность жизни IgM коротка – до 5 недель. Таким образом, сам факт наличия их в крови больного, независимо от титров, указывает на текущую острую инфекцию, вызванную данным АГ [1, 4].

IgG наиболее активен как в первичном, так во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Он может сохраняться в организме в течение всей жизни больного, но его дополнительный синтез зависит от антигенной стимуляции. Таким образом, факт наличия его в крови может свидетельствовать как о текущей инфекции, так и о перенесенной ранее. С острой инфекцией связано изменение  титров указанного АТ. Кроме того, исследование его содержания в крови больных ВПГ показало, что его повышение отражает как остроту процесса, так и частоту рецидивов  [4, 23]. IgG являются «всепроникающими» молекулами, преодолевающими гистогематические барьеры.

Из врожденных механизмов защиты в качестве показателей гуморального иммунитета исследовались общие  IgM, IgG и секреторный IgA, обеспечивающий защиту поверхности слизистых оболочек, а также циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), элиминирующие АГ.

Клеточное звено иммунного ответа оценивалось по количественным характеристикам различных субпопуляций лейкоцитов и их фунциональной активности. В частности, учитывались такие показатели фагоцитирующих клеток, как количество и процентное содержание  нейтрофилов и фагоцитарный показатель (ФП) (процент нейтрофилов, участвующий в фагоцитозе). Исследовались В-лимфоциты, продуцирующие АТ, и разные популяции Т-лимфоцитов. В частности, учитывались показатели Т-хелперов, активирующих размножение и созревание В-лимфоцитов и способствующих разрушению фагоцитированных моноцитами микроорганизмов. Учитывались также характеристики Т-киллеров, оказывающих цитотоксическое действие на инфицированные клетки. Цитотоксическим действием обладают и натуральные киллеры (НК) – большие гранулярные лимфоциты. Одной из их особенностей является способность к распознаванию изменения клеточной поверхности при вирусных инфекциях даже при утере молекул главного комплекса гистосовместимости или при покрытии ее поверхности специфическими АТ [20, 21].. Как известно, все перечисленные факторы участвуют в иммунном ответе на вирусную инфекцию.

Поскольку иммунодефицит при шизофрении [8] снижал значимость учета случаев повышенных иммунологических показателей, оценка функционального состояния иммунитета на момент исследования проводилась на основании корреляций между его параметрами, включая АТ к герпесвирусам. Для определения сопряженности изучаемых иммунных реакций с психическим статусом вычислялись корреляции параметров иммунитета с выраженностью психопатологических симптомов. Проверка гипотезы о связи морфологических изменений головного мозга с герпетической инфекцией осуществлялась путем изучения  связи аномальных МРТ-признаков как с параметрами BPRS, так и с показателями иммунитета. Принимались во внимание данные литературы о повышении проницаемости гемато-энцефалического барьера при шизофрении [9] вследствие дегенерации периваскулярной астроглии [3, 37], являющейся главной его структурой, а также в связи с возможными воспалительными изменениями в мозге [7, 24].

Иммунологические методы исследования включали изучение у 27 больных выборки уровня сывороточных IgM и IgG к вирусам простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, цитомегаловирусу (ЦМВ) и вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) методом  твердофазного ИФА с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы «Вектор-Бест».  Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.

Дополнительно у 19 человек в цельной крови с гепарином определялись параметры врожденного иммунитета (иммунный скрининг) (табл.3). Контрольная группа для сравнения иммунологических показателей состояла из 10 человек, была сопоставима с основной по полу и возрасту и состояла из психически здоровых лиц, проходивших профилактическое обследование. Указанные исследования проводились в  клинике новых медицинских технологий «АрхиМед», сертифицированной для проведения серийных лабораторных анализов (лицензия № 50-01-000893) методом  твердофазного ИФА с применением моноклональных антител. Использовались наборы фирмы «Вектор-Бест».  Значения считались отрицательными при ОП ниже CutOf.

Статистическая обработка данных производилась методами непараметрической статистики, предназначенными для малых выборок в программе Statistica 6.0 для Windows (StatSoft, США). Связь между выраженностью клинических и иммунологических показателей определялась путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Spearman ® при уровне достоверности p < 0,05.. Оценка различий клинических и иммунологических показателей у лиц с  МРТ-параметрами аномалий головного мозга и без них производилось с использованием Mann-Whitney U-test для сравнения двух независимых групп при р< 0,05.. Оценка межгрупповых различий показателей АТ производилась с использованием Mann-Whitney U-test для сравнения двух независимых групп при р< 0,05, а также анализом доверительных интервалов (p=0.95), в предположении нормального закона распределения.

Результаты исследования:

Анализ томографических изображений выявил какие-либо аномалии практически у всех больных изученной выборки (таблица 2).

*Таблица 2. Частота встречаемости аномалий МРТ-признаков в исследованной группе.

Патология, выявляемая МРТ	Число больных
	Абс.	%
Расширение субарахноидальных пространств:	19	65,5
-лобные и теменные доли	8	42
— лобные доли	4	21
— теменные доли	1	5,3
Расширение борозд коры	7	23,3
-полушария целиком	3	43
-лобные и теменные доли	3	43
— лобные доли	1	14,3
Патология системы желудочков суммарно	19	63,3
-расширение передних рогов боковых желудочков	8	42
-сужение передних рогов боковых желудочков	2	10,5
-расширение центральной части боковых желудочков	13	68,4
-расширение нижних рогов боковых желудочков	7	36,8
-расширение задних рогов боковых желудочков	8	42
-расширение 3 желудочка	7	36,8
— асимметрия боковых желудочков	8	42
Расширение периваскулярных пространств	20	77
-диффузное	4	20
-граница теменной и затылочной зоны, белое вещество	7	35
-субкортикальное пространство (белое и серое вещество)	4	20
-субкортикальное пространство (белое вещество)	8	40
-базальные ядра	8	40
-ствол (белое и серое вещество)	1	5
Периваскулярные кисты	4	13,3
Очаги дистрофии	3	10
— белое вещество полушарий	2	66,7
— белое вещество субкортикально и базальные ядра	1	33,3
Аномалии строения артерий	10	33,3
— задняя трифуркация правой или левой внутренних сонных артерий	5	50
— передняя трифуркация правой или левой внутренних сонных артерий	2	20
— разомкнутый виллизиев круг	2	20
— гипоплазия правой или левой позвоночных артерий	2	20
Нарушение циркуляции крови в венах	7	23,3
Патология венозных синусов, отражающая изменение скорости кровотока	13	43,3
-ослабление сигнала поперечных и сигмовидных синусов	5	38,5
-асимметрия сигнала сигмовидных синусов	8	61,5
Асимметрия диаметра артерий	4	13,3
—асимметрия задних соединительных артерий	2	50
—асимметрия передних мозговых артерий	2	50
Аномалии развития мозга (киста Верги, киста кармана Ратке, mega cisterna magna, «пустое турецкое седло», арахноидальная киста в области вырезки намета мозжечка)	4	13,3

Примечание. Жирным шрифтом выделены названия групп аномалий. Проценты считались от общего количества больных данной диагностической группы. Обычным шрифтом обозначены аномалии МРТ-признаков, входящие в данную группу. Проценты считались  от общего количества больных, имеющих какую-либо аномалию данной группы МРТ-признаков.

*Данный материал был использован в статье Михайловой И.И., Орловой В.А., Березовской Т.П. с соавт. «МРТ-признаки аномалий головного мозга у больных приступообразной шизофренией: новые данные с использованием ангиографии»(14).

Данные таблицы 2 отражают высокую частоту МРТ-признаков нейродегенерации, нарушений церебральной гемодинамики и дизонтогенетических знаков (аномалии развития сосудистой системы и кисты) у исследованных больных.

Обобщение результатов серологического анализа показало, что практически у всех больных содержание антител к каким-либо вирусам группы герпеса превышало норму.

Таблица 3. Частота случаев с отклонениями значений уровня антител к тем или иным вирусам герпеса от референтных у исследованных больных шизофренией.

Антитело	Вирус	Референтные  значения	К-во случаев с превышением референтных значений
			Абс.	%
IgG	ВПГ1	<9 —  отр… >9,8 –пол.	16	53,3
IgM	ВПГ1	<1 – отр.  >1  — пол.	2	6,7
IgG	ВПГ2	<6 – отр. >6,8 – пол.	0	0
IgM	ВПГ2	<1 – отр. >1 – пол.	0	0
IgM	ЦМВ	<0,9 – отр.. >1,1 – пол.	4	13,3
IgG	ЦМВ	<6 – отр… >6 – пол.	9	30
IgG	ВЭБ	<1 – отр… >1 – пол.	25	83,3
IgM	ВЭБ	<1 – отр.. >1 – пол.	0	0

Максимальное количество больных выявили положительную реакцию на IgG к ВПГ-1 (53,3%), ВЭБ (83,3%), и, в меньшей степени, к ЦМВ (30%).. В таблице 4 приведены средние значения уровней АТ к герпес-вирусам в обследованных группах.

Таблица 4. Средние значения  уровней сывороточных АТ к герпесвирусам  в группах.

Антитела (Ед/мл)	Референтные значения (µ+1,5&)	Среднее значение, стандартное отклонение
		Контроль	Шизофрения
IgG к ВПГ-1	< 9,8+ 0,5	20,4+7	13,3 + 3,7*
IgM к ВПГ-1	< 1+ 0,5	0,7+0,3	0,8 + 0,1
IgG к ВПГ-2	< 6,8+ 0,5	7,0+4,2	2 + 0,4**
IgM к ВПГ-2	< 1+ 0,5	0,5+0,2	0,7 + 0,1*
IgM к ЦМВ	< 1,1+ 0,5	0,5+0,3	0,7 + 0,1
IgG к ЦМВ	< 6+ 0,5	6,6+3,1	5,2 +1,6
IgG к ВЭБ	< 1+ 0,5	7,0+4,0	4,3 + 1,0
IgM к ВЭБ	< 1+ 0,5	0,4+0,2	0,8 + 0,0**

*Достоверные различия с контролем по Mann—Whitney U—test. **Достоверные различия с контролем по Mann—Whitney U—test и анализу доверительных интервалов.

Из приведенных данных видно, что у больных обеих групп отмечаются ненулевые значения IgM ко всем герпес-вирусам, что указывает на наличие инфекционного процесса и соответствует данным о чрезвычайно широкой распространенности и разнообразии проявлений герпетических инфекций у населения (Баринский). Уровни IgM к ВПГ-2 и ВЭБ у больных шизофренией оказались значимо выше, чем в контроле, что позволяет предположить связь ВПГИ-2 и ВЭБИ с шизофренией.

Уровни IgG к ВПГ-1 и ВПГ-2 в группе больных оказались более низкими, что при наличии острой инфекции можно трактовать, как проявление иммунного дефицита, что соответствует литературным данным о его наличии как к моменту манифестации шизофрении (8), так и задолго до него (17). Повышенные относительно референтных значения IgG к ВПГ-1, ВПГ-2 и ВЭБ, наблюдающиеся в обеих группах при ненулевых IgM, говорят в пользу герпетической инфекции (4, 23).

Таблица 5. Корреляции между уровнями АТ к герпесвирусам при шизофрении.

Антитело 1	Антитело 2	r
IgG к ВПГ–1	IgМ к ВПГ-1	0,52*
	IgG к ВПГ-2	0,46*
	IgМ к ЦМВ	0,42*
IgМ к ВПГ-1	IgМ к ВПГ-2	0,47*
IgG ВПГ-2		-0,41*
IgG к ЦМВ	IgМ к ЦМВ	0,45*
	IgG ВПГ-2	0,49*

*р < 0,05

Данные таблицы 5 отражают наличие прямых и опосредованных взаимосвязей между АТ ко всем герпес-вирусам, за исключением ВЭБ. Указанный факт привлекает внимание еще и тем, что показатель IgG к ВЭБ наиболее часто превышал референтные значения у больных выборки (83,3%).

Анализ показателей врожденного (неспецифического) иммунитета в выборке выявил отклонения различных показателей от референтных у 84,2% лиц с шизофренией. При этом в группе шизофрении наличие сниженных показателей отмечались у 52,6% лиц, в частности, снижения почти в половине случаев общего количества Т-хелперов (47,4%), а повышенных – у 26,3%. Указанные показатели отражали состояние клеточного звена иммунитета.  Уровень ЦИК с 4% ПЭГ незначительно превышал норму у 79% больных. Случаев снижения по данному показателю не отмечалось. Остальные параметры соответствовали норме. В группе контроля у 100% лиц отмечалось снижение уровня ЦИК с 3% ПЭГ, 50% — ЦИК с 4% ПЭГ, 33% — повышение ЦИК с 4% ПЭГ.. Повышение каких-либо показателей клеточного звена иммунитета отмечалось у 100% лиц, снижение – у 33%.

Достоверные различия с контролем по Mann-Whitney U-test и анализу доверительных интервалов выявились по ряду параметров,  представленных в таблице 6.

Таблица 6. Средние значения параметров иммунного статуса, имеющих межгрупповые отличия.

Параметры Иммунного статуса	Референтные значения	Среднее значение, стандартное отклонение
		Контроль	Шизофрения
Т-лимфоциты %	55-80	71 + 8,3	64+2,4*
Т-лимфоциты кл/мкл	800-2200	1940+725	1340 + 416*
В-лимфоциты %	5-19	8,5+3,8	13 + 1,8*
Лимфоциты 10^9/л	0,8-3,6	3+1	2 + 0,7*
ЦИК с 3% ПЭГ	0,035-0,043	0,02+0,01	0,04 + 0,001**
ЦИК с 4% ПЭГ	0,067-0,079	0,06+0,1	0,08 +0,002**

*Достоверные различия с контролем по Mann—Whitney U—test. **Достоверные различия с контролем по Mann—Whitney U—test и анализу доверительных интервалов.

Данные таблицы выявляют в обеих группах соответствие средних показателей референтным, что соответствует данным о невыраженности иммунного ответа при персистирующих вирусных инфекциях, к которым относятся и герпетические (Гавришева, антонова).

Исключением является незначительное повышение ЦИК с 4% ПЭГ при шизофрении. Известно, что уровень ЦИК в сыворотке крови является показателем антигенной нагрузки на организм, в том числе и при острых инфекциях, а также аутоиммунных реакций. Даже незначительное повышение концентрации ЦИК приводит к образованию их тканевых отложений, активации системы комплемента и далее к индукции развития воспалительных процессов и патологическим повреждениям тканей [30]. Трактовка повышения ЦИК с 4% ПЭГ как тенденции к формированию аутоиммунных процессов в группе шизофрении согласуется с литературными данными [11]. Кроме того, повышение ЦИК может отражать наличие васкулитов при шизофрении, что подтверждается данными МРТ (табл. 1).

Таким образом, приведенные иммунологические данные говорят в пользу наличия в обеих группах смешанной герпетической инфекции.  Интенсивность иммунного ответа в группе контроля выше, чем при шизофрении. У больных шизофренией отмечаются тенденции к недостаточности клеточного звена иммунитета, к аутоиммунным реакциям и признаки васкулита..

На основании корреляций серологических, иммунологических и клинических (по шкале BPRS) показателей и выявления их связи с аномальными МРТ — признаками были сформированы относительно независимые друг от друга клинико-параклинические комплексы..

1. «Парциально-депрессивный» комплекс объединил такой факультативный компонент депрессивного аффекта, как «чувство вины» [22], процентное содержание НК, IgM к ВПГ-1, МРТ-признаки патологии синусов и желудочковой системы и нарушений венозной микроциркуляции.

Таблица 6.  Корреляции между шкалами BPRS,  показателями антител к герпесвирусам и иммунного статуса,  входящими в парциально-депресcивный комплекс.

Параметр 1	Параметр 2	r
Чувство вины	IgМ к ВПГ-1	0,48
НК %		-0,55

            Согласно  Mann-Whitney U-test выраженность «чувства вины» была больше у лиц с патологией синусов, чем без нее, но меньше у лиц с патологией желудочковой системы, по сравнению с лицами без указанной патологии..  Показатели IgM к ВПГ-1 были больше у лиц с асимметрией сигмовидных синусов.. Наличие МРТ-признаков нарушения венозной микроциркуляции соответствовало более низким показателям процентного содержания в крови натуральных киллеров и В–лимфоцитов. Достоверность различий средних величин вычислить не представлялось возможным в связи с недостаточной численностью носителей данных МРТ-признаков.

Связи компонентов «парциально-депрессивного» комплекса могут указывать на раннюю фазу острой инфекции ВПГ-1.  Входящие в него МРТ-признаки можно связать с воспалительным процессом.  Наличие связи показателей острой инфекции (IgM к ВПГ-1, НК и В-лимфоциты) с патологией сосудистой системы (МРТ-признаки нарушения венозной циркуляции как в сети мелких сосудов, так и в коллекторной системе) может свидетельствовать о церебральном васкулите. То обстоятельство, что выраженность параметра «чувство вины» была больше у лиц без расширения желудочков, можно трактовать по-разному. В частности, в комплексе отражается отек мозговой ткани, о котором свидетельствуют патология синусов  и  венозная дисциркуляция. Отек мозговой ткани и субэпендимы может маскировать расширение желудочков. Другое предположение может состоять в том, что поскольку расширение желудочков связано с   редукцией подкорковых структур, формирующих их стенки, то с возрастанием степени этой редукции формируются и более выраженные дефицитарные расстройства. Последние же препятствуют возникновению яркого аффекта (в данном случае – чувства вины)..

2. «Аффективный» комплекс объединил суммарный балл BPRS и такие ее параметры, как «тревога», «напряженность», «отказ от сотрудничества», «депрессивное настроение», «враждебность», «моторная заторможенность» и «возбуждение», уровни IgМ и IgG к ВЭБ и к ВПГ-2, IgG к ЦМВ, IgА, общее содержание нейтрофилов, процентное содержание Т-лимфоцитов и ЦИК с 3% ПЭГ (табл. 7).

Таблица 7. Корреляции между шкалами BPRS,  показателями АТ к герпесвирусам и иммунного статуса,  входящими в аффективный комплекс.

Параметр 1	Параметр 2	r
Тревога	Напряженность	0,71
Враждебность		0,41
	Отказ от сотрудничества	0,42
	Возбуждение	0,48
Депрессивное настроение		-0,38
	Отказ от сотрудничества	0,42
	Моторная заторможенность	0,54
Напряженность	IgG к ВЭБ	0,41
IgА		0,51
Депрессивное настроение	IgМ к ВЭБ	0,57
	Содержание нейтрофилов	-0,47
Суммарный балл BPRS		-0,54
Возбуждение	IgМ к ВПГ-2	-0,5
	IgG к ВПГ-2	0,42
	IgG к ЦМВ	0,51
Моторная заторможенность		-0,5
Т-лимфоциты %	IgM к ВПГ-2	0,5
ЦИК с 3% ПЭГ	IgG к ВПГ-2	-0,52

У больных с расширением периваскулярных пространств в белом веществе теменных  долей уровень IgG к ЦМВ, согласно Mann-Whitney U-test, оказался более низким, чем без указанного расширения. Уровень IgA был ниже у лиц с расширением периваскулярных пространств в базальных ядрах, чем без него.. Вычислить достоверность различия средних величин не позволяла малая численность сравниваемых групп.

Приведенные статистические данные показывают, что «аффективный» комплекс, будучи психопатологически однородным, отражает разные аспекты смешанной инфекции ВПГ-2, ЦМВ и ВЭБ, о чем говорит наличие корреляций параметров BPRS с АТ к указанным вирусам. МРТ-признаки расширения ПВП по данным литературы отражают вазогенный отек мозга воспалительного генеза, связанный с повышением проницаемости сосудистой стенки [24], свидетельствующим, в свою очередь, о нарушении ГЭБ [9, 15]. Вероятно, именно этот фактор определяет вовлеченность в «аффективный» комплекс нескольких герпетических вирусов. Кроме того, он согласуется с такой закономерностью психопатологический динамики, как «триггерная» роль аффективной патологии в развитии экзацербаций болезни.

Анализируя компоненты комплекса, можно отметить, что с тревожно-депрессивным состоянием связаны признаки раннего иммунного ответа на ВЭБ (наличие в структуре комплекса IgA, а также  корреляций тяжести параметра «депрессивное настроение» с уровнем IgM к ВЭБ). Как иллюстрирует таблица 7, титры АТ к ВЭБ  и ВПГ-2 опосредованно связаны с расширением ПВП в базальных ядрах, которое, согласно Wierzba-Bobrowicz с соавт. (2004) [цит. по 15], отражает дегенерацию периваскулярной микрогии в указанных зонах. Поскольку клетки микроглии являются иммунокомпетентными [12], их дегенерация влечет за собой снижение местного иммунитета, что согласуется с отрицательной связью содержания нейтрофилов и выраженности параметров «депрессивное настроение» и «суммарный балл» BPRS..

Клинический признак «возбуждение» оказался связанным с гуморальным иммунным ответом на иные герпесвирусы. В частности,  значимость показателей IgM и IgG к ВПГ-2 и противоположная направленность их корреляций с иными параметрами, а также отрицательная корреляция уровня IgG к ВПГ-2 с ЦИК отражают стадию формирования позднего иммунного ответа на ВПГ-2 на фоне хронической ЦМВ – инфекции (корреляция уровня IgG к ЦМВ с клиническими параметрами при отсутствии корреляций с другими параметрами иммунитета).

Приведенные данные могут говорить в пользу того, что аффективный  комплекс отражает развернутое обострение смешанной инфекции с участием герпетических вирусов в условиях несостоятельности ГЭБ. Можно предположить, что один инфекционный процесс связан с ВЭБИ,  и преимущественно локализован в зоне базальных ядер. Второй связан с ВПГ-2 и ЦМВ и локализуется в белом веществе теменных долей. В силу анатомической близости и наличия общей сосудистой сети указанные процессы, вероятно, связаны друг с другом, что отражают многочисленные корреляции между выраженностью психопатологических параметров.

3. Комплекс «дезорганизации» объединил такие параметры BPRS, как «манерность и поза» и «концептуальная дезорганизация», МРТ-признаки периваскулярных кист, а также содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-киллеров.

Таблица 8. Корреляции между шкалами BPRS,  показателями АТ к герпесвирусам и иммунного статуса,  входящими в комплекс «дезорганизации».

Параметр 1	Параметр 2	r
«Манерность и поза»	«Концептуальная дезорганизация»	0,5
Содержание Т-лимфоцитов		-0,48
Содержание Т-хелперов		-0,61
Содержание Т-киллеров.		-0,7
	Содержание Т-хелперов	0,82
	Содержание Т-лимфоцитов	0,75
Содержание Т-хелперов		0,86

Выраженность показателей «манерность и поза» и «концептуальная дезорганизация» была достоверно выше у больных с периваскулярными кистами. Указанная МРТ-патология была связана со снижением содержания Т-лимфоцитов, в частности, Т-хелперов и Т-киллеров.

Симптомокомплекс  «дезорганизации»  выявил связь утяжеления симптомов дезорганизации со снижением количества Т-клеток.  Наличие положительной корреляции количества Т-лимфоцитов, и, в частности, Т-киллеров, с количеством Т-хелперов может отражать период активации Т-киллеров Т-хелперами на раннем этапе острой инфекции. Учитывая, что Т-киллеры являются основным компонентом противовирусного иммунитета, есть основания предполагать связь комплекса дезорганизации с вирусной инфекцией. Как показали данные МРТ, у 4 человек комплекс оказался связан с периваскулярными кистами диффузного характера. Указанные кисты могут представлять собой, например, следы периваскулярных кровоизлияний или очагового отека мозга, описанные в  патоморфологических исследованиях у больных шизофренией на посмертном материале, и отражающие грубые изменения проницаемости сосудистых стенок [обзор 15].

Таким образом, комплекс «дезорганизации» вероятнее всего отражает непосредственную связь психопатологических и патоморфологических изменений с патогенным влиянием вирусов на мозговую ткань и сосудистую стенку.

4. «Параноидный» комплекс представлен коррелированными между собой клиническими параметрами «подозрительность», «галлюцинации», «идеи величия» и «необычные мысли».

Таблица 9.  Корреляции между шкалами BPRS,  показателями антител к герпесвирусам и иммунного статуса,  входящими в «параноидный» комплекс.

Признак 1	Признак 2	r
«Необычные мысли»	«Идеи величия»	0,42
	«Галлюцинации»	0,64
	«Подозрительность»	0,48
«Галлюцинации»		0,38
«Галлюцинации»	IgG	-0,49
«Подозрительность»		-0,5
	ЦИК с 3%ПЭГ	0,79
IgG к ВПГ-2		-0,52
«Идеи величия»	IgM к ВЭБ	-0,5

Выраженность «галлюцинаций» была достоверно выше у лиц с патологией системы желудочков, чем без нее.  Приведенные данные можно трактовать как гуморальный ответ на ВПГ-2 и ВЭБ (значимость для формирования комплекса уровней  IgM к указанным вирусам и уровня IgG к ВПГ-2). Гуморальный ответ оказывается сопряженным с расширением желудочков, отражающим перивентрикулярную нейродегенерацию (сужение желудочков отмечалось лишь у 2 человек)..

Непосредственная положительная связь выраженности клинических проявлений с показателями раннего неспецифического гуморального иммунного ответа (В-лимфоциты, IgM, ЦИК с 3% ПЭГ) и отрицательная – с более поздним общим (IgG) говорит в пользу того, что параноидные симптомы отражают остроту инфекционного процесса. Тот факт, что в выборке больных, у большинства из которых имелись выраженные параноидные симптомы (табл.1), значения указанных показателей гуморального иммунного ответа не выходили за пределы референтных (табл.3), может отражать  иммунодефицитное состояние. Другим объяснением особенностей рассмотренного сочетания клинических и параклинических признаков может быть атипия протекания инфекционного процесса, связанного с изменением свойств самого возбудителя [6, 10]..  Отмеченная атипия, как известно, может обусловливать и особенности  патоморфологической картины при вирусных инфекциях, вплоть до того, что в мозге не развиваются воспалительные изменения, а присутствуют первично дегенеративные [6].. В этой связи следует отметить, что отсутствие классических признаков воспаления характеризует мозг больных шизофренией при патологоанатомических исследованиях [19]..

5. «Неспецифический» комплекс не имеет непосредственных корреляций с клиническими признаками, но отражает связь такого грубого МРТ-признака нейродегенерации, как расширение борозд коры, с содержанием различных видов Т-лимфоцитов.

Таблица 10. Корреляции между шкалами BPRS, ,  показателями антител к герпесвирусам и иммунного статуса,  входящими в «неспецифический» комплекс.

Параметр 1	Параметр 2	r
Содержание Т-лимфоцитов	Содержание Т-хелперов	0,86
	Содержание Т-киллеров	0,75
Содержание Т-хелперов		0,82

Показатели Т-лимфоцитов и Т-киллеров достоверно различались у лиц с расширением борозд коры и без указанной патологии. «Неспецифический» комплекс может отражать связь дегенерации коры больших полушарий с активностью лимфоцитарного звена иммунитета при острой инфекции в субарахноидальном пространстве и ткани коры. В этом случае атрофия коры может быть связана как с непосредственным воздействием инфекционного агента на нейроны, так и с апоптозом нейроглии при его повреждающем воздействии [6, 10]. Кроме того, можно предположить связь нейродегенерации с аутоиммунизацией, что согласуется с данными иммунологических исследований об аутоиммунных процессах при шизофрении [11 и др.]. Учитывая, что превышение уровня IgG к ВЭБ отмечалось у 83,3% выборки, последняя версия представляется значимой в свете современных данных о выявляемости ВЭБ практически у всех лиц с аутоиммунными процессами [27]..

Таким образом, проведенное исследование выявило у больных неблагоприятно протекающей шубообразной шизофренией  взаимосвязи между МРТ-параметрами мозга, включая сосудистые, уровнем антител к вирусам группы герпеса и рядом характеристик врожденного иммунитета, а также клиническими симптомами. Характер иммунологических изменений при шизофрении отличался от таковых в группе контроля  (психически здоровых лиц с признаками герпетической инфекции) недостаточностью клеточного звена иммунитета, признаками васкулита и тенденцией к аутоиммунным реакциям. Это позволяет предполагать патогенетическую связь шизофрении и герпетической инфекции у больных на исследованном этапе течения заболевания. Характер их этиологической  связи остается неясным. Так, обычно предполагалось, что герпетическая инфекция развивается вторично в связи с иммуносупрессией, вызванной шизофреническим процессом. Однако этой гипотезе противоречат данные о наличии стойких аномалий врожденного иммунитета уже на момент начала манифестного этапа шизофрении [8], а также наши данные [17] о таком проявлении иммунного дефицита у больных шизофренией, как частые инфекционные заболевания еще в первые годы жизни, задолго до появления признаков психического расстройства.

Выдвигается предположение о генетически детерминированной иммуносупрессии [8], на фоне которой независимо друг от друга развиваются и герпетический, и шизофренический процессы. Этому варианту противоречит наличие значимых корреляций между исследованными показателями, формирующими единый комплекс. Кроме того, данной версии противоречат наши данные о наличии корреляций между выраженностью склонности к инфекционным заболеваниям в раннем детстве и наличием и выраженностью ряда продуктивных психопатологических симптомов [17] на этапе манифестации шизофрении.

Версия о взаимодействии герпетической инфекции и шизофрении на фоне генетически детерминированной иммуносупрессии при апелляции к теории о возможности встраивания вирусной ДНК в генетический аппарат человека, в том числе и на внутриутробном этапе, приводят к версии об этиологической общности обоих заболеваний.

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют предположить, что клиническая симптоматика шизофрении отражает определенный этап развития полиинфекционного процесса, включающего герпетический, с вовлечением ЦНС. Описанные психопатологические симптомокомплексы, приблизительно соответствующие общепринятым синдромальным категориям, могут отражать определенные этиопатогенетические характеристики инфекционного процесса с участием герпес-вирусов, а также особенности общего и местного иммунного ответа. В рамках данного предположения результаты исследования говорят в пользу важной роли обострения герпетической инфекции в механизме развития приступов шизофрении. Разные компоненты иммунного ответа, а также вид возбудителя представляются значимыми для формирования клинической картины заболевания.

Уровни IgM к герпесвирусам, находящиеся у исследованных больных в области   референтных значений, в контексте острой инфекции (о чем говорит само наличие специфических IgM) могут отражать иммунодефицитное состояние. Результаты настоящего исследования позволяют предположить связь характера и выраженности иммунного дефицита с неблагоприятным типом течения шубообразной шизофрении.

Очевидно, что в связи с небольшой численностью выборки результаты исследования не позволяют делать окончательных выводов, однако указывают направления для дальнейших поисков. В частности, представляется актуальным изучение роли вирусных факторов в генезе сосудистых и сопряженных с ними морфологических изменений мозга при шизофрении. Кроме того, уже на данном этапе исследования является целесообразным введение в алгоритм лечения шизофрении противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.

Летература:

1. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции – иммунодефицитные заболевания ХХI века. В кн.: Актуальные проблемы герепесвирусных инфекций. Под ред. Львова Д.К., Баринского И.Ф., Гараева М.М., Алимбаровой Л.М. М 2004; 5-7.
2. Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.И. с соавт. Цитомегаловирусная инфекция как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза. Психиатрия 2007; 4:  62 – 71.
3. Востриков В.М., Орловская Д.Д., Уранова Н.А. Дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре при эндогенных психозах (возрастной аспект). Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2013; 1:76: 17-22.
4. Гавришева Н.А., Антонова Т.В.. Инфекционный процесс. Клинические и патофизиологические аспекты. СПб 2006.
5. Ефанова Н.Н., Орлова В.А., Воскресенская Н.И., Губский Л.В., Куприянов Д.А., Анисимов Н.В. МРТ-параметры подкорковых и лобных структур мозга как маркеры подверженности шизофрении. Рос психиат журн 2005; 5: 12-15
6. Зуев В.А. Многоликий вирус. Тайна скрытых инфекций. М 2012.
7. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Сиряченко Т.М., Каледа В.Г., Дупин А.М., Омельченко М.А. Новые воспалительные маркеры депрессивных расстройств. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2013; 1:76: 35-38.
8. Коляскина Г.И., Брусов О.С., Секирина Т.П.с соавт. Иммунная система при юношеской шизофрении в момент первой манифестации заболевания. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008; 1: 48: 22-26.
9. Кувачева Н.В., Салмина А.Б., Комлева Ю.К. и соавт. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме, при нарушении развития головного мозга и нейродегенерации. Журн неврол и психиат 2013; 4: 80-85.
10. Лурия С., Дарнелл Дж. Общая вирусология. М 1970.
11. Маилян К.Р., Бояджян А.С., Согоян А.Ф., Сим Р.Б., Манукян Л…А. Содержание и белковый состав циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных и здоровых членов семей с наследственной отягощенностью шизофренией. Журн неврол и психиат 2005; 4: 55-60..
12. Малашхия Ю.А., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю. и др. Мозг как орган иммунитета. Журн неврол и психиат 1999; 9: 62-65.
13. Милосердов Е.А., Губский Л.В., Орлова В.А., Воскресенская Н.И., Ганишева Т.К., Кайдан Т.С. Структурные особенности мозга у больных шизофренией и их родственников по данным морфометрического анализа МРТ-изображений мозга. Соц и клин психиат 2005; 15:1: 5 – 12.
14. Михайлова И.И., Орлова В.А., Березовская Т.П., Шавладзе Н. З., Минутко В.Л. МРТ-признаки аномалий головного мозга у больных приступообразной шизофренией: новые данные с использованием ангиографии, Вестник РНЦРР МЗ РФ 2013; 13. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v13/papers/michail_v13.htm
15. Ойфа А.И.. Мозг и вирусы (вирусо-генетическая гипотеза происхождения психических заболеваний). М 1999.
16. Орлова В.А., Вавилов С.Б., Трубников В.И., Белова О.Г. Генетический анализ компьютерно-томографических признаков при шизофрении. Журн неврол и психиат 1994; 94: 2: 85-90.
17. Орлова В.А., Михайлова И.И. Роль перинатальных вредностей в проявлении психопатологической симптоматики у больных шизофренией. В сб. «Актуальные достижения европейской науки» 2013. Рег.номер 141996.
18. Орлова В.А., Савина Т.Д., Трубников В.И., Савватеева Н.Ю. и др. Структурные особенности мозга (по данным магнитно-резонансной томографии) и их функциональные связи в семьях больных шизофренией. Рос психиат журн 1998; 6: 48-56.
19. Орловская Д.Д. Патологическая анатомия психозов. В кн.: Руководство по психиатрии. Под ред. А.С. Тиганова. М 1999; 1: 506-510.
20. А.Б.Полетаев. Иммунофизиология и иммунопатология. М 2008.
21. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М 2000.
22. Циркин С.Ю. Аналитическая психопатология. М 2009.
23. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., Зуев Е.В. Современные тенденции диагностики и лечения простого герпеса. Доктор.ру 2011; 3:62: 15-21.
24. Щербакова И.В. Активность протеолитических ферментов плазмы крови и с-реактивный белок при шизофрении. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М 2000; 27 с.
25. Crow T.J. The virogene Hypothesis of psychosis. – Current Status. – In: Psychiatry and Biolog. Factors. (Ed. E. Kurstak). NY., 1991; 9-22.
26. Krause D, Matz J, Weidinger E, Wagner J, Wildenauer A, Obermeier M, Riedel M, Müller N. The association of infectious agents and schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2010; 11(5):739-43.
27. Marshall T. Микробно-человеческий метагеном как ключ к предикции и превенции хронических заболеваний человека. Труды 3-й Московской международной научно-практической конференции «Иммунофизиология. Аутоиммунитет в норме и патологии и вопросы превентивно-предиктивной медицины». М 2012; 193–196.
28. McDonald C., Grech A., Toulopoulou T., Schulze K., Chapple B., Sham P., Walshe M., Sharma T., Sigmundsson T., Chitnis X. and Murray R.M. Brain volumes in familial and non-familial schizophrenic probands and their unaffected relatives. Am J of Med Gen, 2002; 114: 616 — 625.
29. Mortensen PB, Pedersen CB, Hougaard DM, Nørgaard-Petersen B, Mors O, Børglum AD, Yolken RH. A Danish National Birth Cohort study of maternal HSV-2 antibodies as a risk factor for schizophrenia in their offspring. Schizophr Res. 2010 Sep;122(1-3):257-63.
30. Nezlin R. A quantitative approach to the determination of antigen in immune complexes, J. Immunol. Methods, 2000; 237(1, 2), p: 1-17.
31. Pearlson G.D. and Marsh L Structural brain imaging in schizophreniaa selective review. Biol. Psychiatry 1999; 46: 5: 627 — 649.
32. Prasad KM, Eack SM, Goradia D, Pancholi KM, Keshavan MS, Yolken RH, Nimgaonkar VL Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study. Am J Psychiatrу 2011; 168(8): 822-30.
33. Prasad K.M., Watson An.M., Dickerson F. B., Yolken R.H. Exposure to Herpes Simplex Virus Type 1 and Cognitive Impairments in Individuals With Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 2012; 38: 6:1137-1148.
34. Schretlen DJ, Vannorsdall TD, Winicki JM, Mushtaq Y, Hikida T, Sawa A, Yolken RH, Dickerson FB, Cascella NG. Neuroanatomic and cognitive abnormalities related to herpes simplex virus type 1 in schizophrenia. Schizophr Res. 2010; 118(1-3): 224-31.
35. Sigmundsson Th., Suckling J., Maier M. et al. Structural abnormalities in frontal, temporal and limbic regions and interconnecting white matter tracts in schizophrenic patients with prominent negative symptoms. Am. J. Psychiat. 2001; 158: 234-243.
36. Tedla Y, Shibre T, Ali O, Tadele G, Woldeamanuel Y, Asrat D, Aseffa A, Mihret W, Abebe M, Alem A, Medhin G, Habte A. Serum antibodies to Toxoplasma gondii and Herpesvidae family viruses in individuals with schizophrenia and bipolar disorder: a case-control study. Ethiop Med J. 2011;49 (3):211-20.
37. Yolken RH, Torrey EF, Lieberman JA, Yang S, Dickerson FB. Serological evidence of exposure to Herpes Simplex Virus type 1 is associated with cognitive deficits in the CATIE schizophrenia sample. Schizophr Res. 2011; 128(1-3): 61-5.
38. Uranova N., Zimina Iv.,Vikhreva Ol. et al. Ultrastructural damage of capillaries in the neocortex in schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry 2010; Early Online,1–12
39. Vostrikov V., Orlovskaya D.. Deficit of pericapillary oligodendrocytes in the prefrontal

cortex in schizophrenia. World Journal of Biological Psychiatry.Online Publication Date: 01 January 2007; subscription number 762905488.

40. Wang H, Yolken RH, Hoekstra PJ, Burger H, Klein HC. Antibodies to infectious agents and the positive symptom dimension of subclinical psychosis: The TRAILS study. Schizophr Res. 2011;129:1:47-51.